特发性肺纤维化中单核细胞来源肺泡巨噬细胞的多组学分析

背景：单核细胞来源的肺泡巨噬细胞（Mo_AMs）日益被认为是特发性肺纤维化（IPF）的潜在致病因素。虽然单细胞RNA测序（scRNAseq）分析在Mo_AMs的转录组谱分析中已被证明有价值，但多组学的整合分析可能为理解这些细胞群体提供额外的维度。方法：我们对来自IPF的116个scRNAseq、119个bulkseq和5个scATACseq肺组织样本进行了多组学分析。我们构建了一个大规模的IPF scRNAseq图谱，并进行了Monocle 2/3以及Cellchat分析，以探索Mo_AMs的发育路径和细胞间通讯。我们还报告了Mo_AMs与组织驻留肺泡巨噬细胞（TRMs）在代谢、组织修复和吞噬作用方面的差异。为了确定Mo_AMs是否影响肺功能，我们将来自bulkseq数据集的临床表型（FVC%pred）投射到scRNAseq图谱上。最后，我们使用scATACseq来揭示Mo_AMs的上游调控机制并确定关键驱动因素。结果：我们确定了三个Mo_AMs簇，轨迹分析进一步验证了这些簇的起源。此外，通过Cellchat分析，发现CXCL12/CXCR4轴通过激活Mo_AMs中的ERK通路参与Mo_AMs与成纤维细胞之间相互作用的分子基础。SPP1_RecMacs（RecMacs，募集巨噬细胞）在低FVC组中高于高FVC组。具体来说，与TRMs相比，Mo_AMs的脂质和能量代谢以及组织修复功能高于TRMs。但TRMs可能具有比TRMs更高的吞噬作用水平。SPIB（PU.1）、JUNB、JUND、BACH2、FOSL2和SMARCC1与Mo_AMs的开放染色质关联强于TRMs。在SPP1_RecMacs和TRMs中均观察到APOE的显著上调表达和深度染色质可及性。结论：通过轨迹分析，证实SPP1_RecMacs来源于单核细胞。此外，Mo_AMs可能通过与成纤维细胞的通讯影响FVC%pred并加重肺纤维化。此外，Mo_AMs和TRMs之间独特的转录调控因子提示它们可能依赖不同的上游调控机制。总之，这项工作提供了Mo_AMs如何控制IPF的全局概览，也有助于确定更好的方法和干预治疗。