TRIM26通过去稳定ETK从而使AKT/mTOR信号失活来抑制肾透明细胞癌的进展

背景：三结构域蛋白26（TRIM26）是TRIM蛋白家族的一员，在多种癌症中发挥双重作用。然而，TRIM26在肾透明细胞癌（ccRCC）中的确切作用尚未被研究。方法：通过公共资源和实验验证，检测了ccRCC组织和细胞系中TRIM26的表达。通过CCK-8、集落形成、EdU掺入、伤口愈合、Transwell侵袭、Western blot和免疫荧光实验，确定了TRIM26对细胞增殖、迁移、侵袭和上皮-间质转化（EMT）过程的影响。通过RNA-seq结合生物信息学分析，鉴定了TRIM26的下游通路。通过免疫共沉淀、qRT-PCR、Western blot、放线菌酮（CHX）追踪和体内泛素化实验，评估了TRIM26与ETK之间的相互作用。结果：我们发现TRIM26在ccRCC组织和细胞系中均呈现下调。此外，TRIM26表达降低与ccRCC患者的不良总体生存和无病生存密切相关。功能获得和功能丧失实验表明，增加TRIM26的表达抑制了ccRCC细胞的增殖、迁移、侵袭和EMT过程。相反，降低TRIM26的表达则产生相反的效果。RNA测序结合生物信息学分析显示，与TRIM26过表达组相比，对照组中mTOR信号通路显著富集。这一发现随后通过Western blot实验得到证实。进一步研究表明，TRIM26与非受体酪氨酸激酶ETK直接相互作用。这种相互作用促进了ETK的泛素化和降解，导致ccRCC中AKT/mTOR信号通路的失活。ETK过表达抵消了TRIM26过表达对细胞增殖、迁移和侵袭的抑制作用。结论：我们的结果揭示了TRIM26通过结合并去稳定ETK，从而使AKT/mTOR信号失活，阻碍ccRCC进展的新机制。TRIM26有望成为ccRCC患者的治疗靶点和预后生物标志物。