TGF-β1通过FAP/VCAN轴主导膀胱癌细胞中基质成纤维细胞介导的上皮-间质转化

背景：膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，一旦发生侵袭和远处转移，预后较差。上皮-间质转化（EMT）驱动膀胱癌的转移和侵袭。转化生长因子β1（TGF-β1）和基质成纤维细胞，尤其是癌症相关成纤维细胞（CAFs），是膀胱癌EMT的正向调节因子。然而，TGF-β1如何介导膀胱癌细胞与CAFs之间的串扰，以及如何诱导基质成纤维细胞介导的膀胱癌EMT，仍不清楚。我们旨在研究TGF-β1调控膀胱癌细胞中基质成纤维细胞介导的EMT的机制。方法：从膀胱癌组织样本中分离出高表达成纤维细胞激活蛋白（FAP）的原代CAFs。随后，在共培养系统中使用不同的条件培养基刺激膀胱癌细胞系T24。采用基因集富集分析、人细胞因子抗体芯片和细胞学实验来研究TGF-β1调控膀胱癌细胞中基质成纤维细胞介导的EMT的机制。结果：在TGF-β家族中，TGF-β1在膀胱癌组织和原代基质成纤维细胞上清液中表达最高。在肿瘤微环境中，TGF-β1主要来源于基质成纤维细胞，尤其是CAFs。在刺激的膀胱细胞中，基质成纤维细胞来源的TGF-β1促进了膀胱癌细胞的迁移、侵袭和EMT。此外，TGF-β1通过上调原代正常成纤维细胞和正常成纤维细胞系中的FAP，促进基质成纤维细胞的活化，诱导CAF样特征。TGF-β1/FAP在膀胱癌细胞中诱导了基质成纤维细胞介导的EMT。Versican（VCAN）是FAP的下游分子，在TGF-β1/FAP轴诱导的膀胱癌细胞EMT中发挥重要作用。VCAN也可能通过PI3K/AKT1信号通路发挥作用。结论：TGF-β1是基质成纤维细胞和膀胱癌细胞之间串扰的关键介质。我们揭示了TGF-β1通过FAP/VCAN轴主导膀胱癌细胞基质成纤维细胞介导的EMT的新机制，并确定了膀胱癌的潜在生物标志物（FAP、VCAN、N-钙黏蛋白和波形蛋白）。这些结果增强了我们对膀胱癌侵袭和转移的理解，并为诊断、治疗和预后提供了潜在策略。