BIN1缺陷增强ULK3依赖性自噬流并减少小鼠海马神经元的树突大小

全基因组关联研究将BIN1（桥接整合因子1）基因位点附近的变异确定为迟发性阿尔茨海默病的主要风险因素。在本研究中，我们降低了小鼠海马神经元中BIN1的表达以研究其神经元功能。通过RNAi敲低Bin1减少了原代培养海马神经元以及成熟CA1兴奋性神经元的树突乔木大小。AAV介导的Bin1 RNAi敲低也在器官水平上导致注射部位周围的显著区域体积损失，如7特斯拉结构磁共振成像所示，并且在Barnes迷宫测试中损害了空间参考记忆。出乎意料的是，Bin1敲低导致巨自噬/自噬和MTOR（雷帕霉素激酶的机制靶标）复合物1（MTORC1）同时激活。用溶酶体抑制剂氯喹抑制自噬有效减轻了Bin1敲低诱导的树突回缩。随后的分子研究表明，ULK3（unc-51样激酶3）表达的增加（对MTOR不敏感）支持了BIN1缺陷中的自噬体形成。用SU6668（一种受体酪氨酸激酶抑制剂）降低ULK3活性，或通过AAV介导的RNAi降低神经元ULK3表达，显著减轻了Bin1敲低诱导的海马体积损失和空间记忆衰退。在阿尔茨海默病患者中，BIN1的主要神经元亚型特异性降低。我们的工作表明，这种减少可能是增加自噬水平的重要分子事件，可能通过减少树突结构促进脑萎缩和认知障碍，而ULK3是缓解这些不利影响的潜在干预靶点。