泛素连接酶Triad1通过抑制MDM2介导的神经保护因子多效蛋白的泛素化促进神经突生长

脊髓损伤（SCI）是脊柱损伤最严重的后果，但目前尚无有效治疗SCI的方法。我们之前已证明E3泛素连接酶两个环指和DRIL 1（Triad1）在SCI后促进神经突生长。然而，Triad1影响神经元生长的机制及其泛素化活性的潜在参与尚不清楚。神经保护性细胞因子多效蛋白（PTN）可促进小胶质细胞增殖和神经营养因子分泌以实现神经保护。我们通过免疫染色和行为学实验在大鼠中发现，Triad1和PTN的表达在SCI后1天达到峰值，且Triad1改善了SCI后的运动功能和组织形态学损伤。我们通过流式细胞术和星形胶质细胞/神经元共培养实验表明，Triad1过表达促进了PTN蛋白水平、神经营养生长因子（NGF）表达、脑源性神经营养因子（BDNF）表达、星形胶质细胞和神经元活力以及神经突生长，但抑制了星形胶质细胞凋亡，而shRNA介导的Triad1和PTN敲低则产生相反的效果。泛素连接酶鼠双微体2（MDM2）先前已被证明参与神经突生长过程并介导p53的泛素化。此外，我们证明MDM2过表达下调星形胶质细胞中PTN蛋白水平、NGF表达和BDNF表达，并抑制神经元的神经突生长。此外，MDM2促进了PTN的泛素化，而Triad1逆转了这种作用。最后，我们显示同时sh-PTN和MDM2过表达减弱了Triad1过表达促进神经突生长的作用。总之，我们提出Triad1通过抑制MDM2介导的PTN泛素化促进星形胶质细胞依赖性神经突生长，从而加速SCI后的恢复。