AURKA抑制通过NPM1/YAP1轴诱导尤文肉瘤凋亡和铁死亡

尤文肉瘤（ES）是一种罕见且高度侵袭性的恶性骨和软组织肿瘤。对于难治性或复发性疾病，患者的治疗选择非常有限。识别新的潜在治疗靶点并将其应用于临床极为紧迫。在本研究中，进行了小分子药物文库的高通量筛选。鉴定了极光激酶A（AURKA）抑制剂TCS7010在ES细胞中的杀伤作用，并选择AURKA作为进一步研究的对象。采用不同的抑制剂来研究TCS7010的细胞死亡方式。使用TCS7010和RNA沉默评估AURKA在ES细胞凋亡和铁死亡中的功能。使用免疫共沉淀实验研究AURKA和核磷蛋白1（NPM1）在ES中的相关性。使用裸鼠移植瘤模型研究AURKA在体内ES中的作用。使用ES细胞系和异种移植模型进行AURKA蛋白活性的研究。发现AURKA在ES中显著上调。AURKA表达水平与ES患者较短的总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）显著相关。此外，AURKA抑制显著诱导ES细胞凋亡和铁死亡，并在体内减弱肿瘤发生。在潜在机制方面，发现AURKA抑制通过NPM1/Yes1相关转录调节因子（YAP1）轴触发ES细胞凋亡和铁死亡，这为ES的肿瘤发生提供了新的见解。AURKA可能是ES患者临床干预的前瞻性靶点。