外源性NADPH通过激活AMPK/mTOR通路改善大鼠心肌缺血再灌注损伤

我们先前的研究表明，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）在保护脑缺血损伤中发挥重要作用。在本研究中，我们研究了NADPH是否对心肌缺血/再灌注（I/R）损伤发挥心脏保护作用。为诱导心肌I/R损伤，对大鼠进行冠状动脉左前降支结扎30分钟，然后再灌注2小时。在再灌注开始时，给大鼠静脉注射NADPH（4, 8, 16 mg·kg−1·d−1）。我们发现，静脉给药后4小时，血浆和心脏中的NADPH浓度显著升高。外源性NADPH（8−16 mg/kg）显著减小心肌梗死面积，并降低血清乳酸脱氢酶（LDH）和心肌肌钙蛋白I（cTn-I）水平。外源性NADPH显著降低心肌细胞凋亡率，并减少PARP和caspase-3的裂解。此外，外源性NADPH减少线粒体空泡化，增加线粒体膜蛋白COXIV和TOM20，降低BNIP3L并增加Bcl-2，从而保护线粒体功能。我们在新生大鼠心肌细胞（NRCM）中进行了体外实验，模拟氧糖剥夺/恢复（OGD/R）。NADPH预处理（60, 500 nM）显著挽救细胞活力并抑制OGD/R诱导的凋亡。NADPH预处理显著增加AMPK的磷酸化，并下调OGD/R处理的NRCM中mTOR的磷酸化。AMPK抑制剂Compound C消除了NADPH诱导的AMPK磷酸化和心脏保护作用。总之，外源性NADPH通过激活AMPK/mTOR通路、抑制线粒体损伤和心肌细胞凋亡，对心肌I/R损伤发挥心脏保护作用。NADPH可能成为预防和治疗心肌缺血性疾病的潜在候选药物。