心肌细胞来源的OTUD7B通过去泛素化SERCA2a促进心脏肥大

理由：持续性神经体液或血流动力学应激引起的病理性心脏肥大是心室功能障碍和心力衰竭的关键前兆。去泛素化酶已成为心血管生物学的重要调节因子。本研究探讨了一种去泛素化酶——卵巢肿瘤结构域蛋白7B在心脏肥大中的作用。方法：构建心肌细胞特异性OTUD7B敲除和过表达小鼠模型，以评估在血管紧张素II输注或横向主动脉缩窄响应下的心肌肥大和心脏功能障碍。进行定量泛素组学分析、定点突变和免疫共沉淀实验，以探索OTUD7B的底物和机制。结果：转录组学和实验验证表明，人和小鼠肥大心脏中的心肌细胞OTUD7B均升高。心肌细胞特异性缺失OTUD7B显著减轻了小鼠血管紧张素II和横向主动脉缩窄诱导的心脏肥大和功能障碍。机制上，定量泛素组学分析确定肌浆/内质网Ca2+ ATP酶2a为OTUD7B的直接底物。OTUD7B通过其催化位点C194结合SERCA2a并去除K628处的K63连接泛素。这种去泛素化促进SERCA2a-受磷蛋白相互作用，从而限制SERCA2a在Ca2+处理中的活性，并驱动心肌细胞的肥大反应。此外，心肌细胞特异性OTUD7B过表达通过去泛素化SERCA2a K628加重了TAC诱导的心脏肥大和功能障碍。结论：本研究定义了一个新的OTUD7B-SERCA2a调控轴，并确定OTUD7B是心脏肥大和功能障碍的有前景的治疗靶点。