EZH2抑制剂GSK126通过H3K27me3调节抑制TLR4信号通路缓解深静脉血栓中的血栓性炎症

背景 深静脉血栓（DVT）的特征是异常血栓形成，常伴有内皮功能障碍和炎症。在各种炎症介质中，细胞外组蛋白H3作为损伤相关分子模式（DAMP），通过激活Toll样受体4（TLR4）参与DVT的发病机制。Zeste同源物增强子2（EZH2）是一种组蛋白甲基转移酶，通过H3K27me3调节基因表达。由于TLR4的转录可能受到表观遗传调控，本研究旨在评估EZH2抑制剂GSK126是否通过调节H3K27me3和抑制TLR4信号通路来缓解DVT。 方法 为了评估GSK126在体内是否减弱组蛋白H3加剧的血栓性炎症，我们采用了狭窄诱导的DVT小鼠模型并联合外源性组蛋白H3注射。使用Tlr4缺陷（Tlr4−/−）小鼠评估TLR4信号在血栓形成和炎症中的作用。腹腔注射GSK126，并量化血栓负担和炎症基因表达。在体外，用人脐静脉内皮细胞（HUVECs）经脂多糖（LPS）刺激，并用GSK126处理，单独或与TLR4特异性抑制剂TAK-242联合。使用qPCR和Western blotting分析TLR4 mRNA和蛋白水平以及下游炎症信号。 结果 GSK126在体内显著减少了血栓负担、TLR4表达和炎症介质。在内皮细胞中，GSK126降低了TLR4和磷酸化IκBα水平，这始终伴随着H3K27me3水平的降低。与TAK-242联合治疗增强了这些效应。这些发现表明GSK126缓解了TLR4介导的炎症，可能通过其调节组蛋白甲基化，特别是H3K27me3。 结论 我们的结果支持TLR4信号在DVT发病机制中的作用，并提示用GSK126抑制EZH2可能通过调节H3K27me3和抑制TLR4驱动的炎症通路，为血栓性炎症提供一种新的治疗策略。