SQSTM1上调通过调节ACSL4调控糖尿病神经视网膜Müller细胞的铁死亡和氧化应激

糖尿病视网膜病变（DR）是全球视力损害的主要原因，以视网膜早期神经损伤为特征，称为糖尿病视网膜神经病变（DNR）。该病以神经元凋亡和胶质细胞激活为标志。Müller胶质细胞是视网膜中对糖尿病代谢应激高度敏感的细胞，可能发生铁死亡，这是一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性调节性细胞死亡。然而，铁死亡在DNR发病机制中的作用仍不明确。在本研究中，我们探讨了在高糖和棕榈酸（HGP）条件下Müller细胞的损伤。视网膜组织取自正常兔和四氧嘧啶诱导的糖尿病兔。HGP暴露显著降低Müller细胞活力，诱导细胞周期阻滞，并升高促炎细胞因子。超微结构分析显示线粒体损伤，伴有谷胱甘肽（GSH）降低和丙二醛（MDA）、亚铁离子（Fe2+）和活性氧（ROS）水平升高。RNA测序（RNA-Seq）鉴定出SQSTM1为铁死亡相关差异表达基因，在HGP处理的细胞中显著上调。在体内，DNR兔表现出氧化应激、铁失调和SQSTM1表达升高，且与GFAP+ Müller细胞共定位。人增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）视网膜的单细胞RNA-Seq证实，与健康对照组（HC）视网膜相比，Müller细胞中SQSTM1表达升高。机制上，SQSTM1敲低减弱了铁死亡、氧化应激和HGP诱导的损伤，而其过表达通过上调ACSL4加剧了铁死亡。总之，我们的发现表明SQSTM1可能作为连接DNR发病机制中Müller细胞功能障碍和铁死亡的关键介质，提供一个新的潜在治疗靶点。