骨折诱导的免疫级联反应通过骨细胞调控的破骨细胞生成触发快速全身性骨丢失

背景 骨折后快速骨丢失会增加后续骨折的风险，但其机制仍不清楚。IL-6是骨折愈合过程中涉及的关键细胞因子，在骨折后的免疫反应中显著上调；然而，其在全身骨骼恶化中的作用仍不明确。 方法 在本研究中，我们采用无标记蛋白质组学来鉴定骨折后椎骨样本中的候选介质。接下来，使用骨细胞siRNA敲低和Stattic（STAT3磷酸化抑制剂）抑制来研究IL-6相关的信号通路。随后，使用骨细胞与破骨细胞或成骨细胞的间接共培养来评估IL-6通路对骨吸收和骨形成的影响。此外，用MR16-1（单克隆抗小鼠IL-6受体抗体）或Stattic治疗骨折小鼠。然后，在骨折后第4、14和28天评估椎骨和股骨的骨小梁和皮质骨，包括p-STAT3+骨细胞、RANKL表达以及骨形成/吸收标志物的组织学分析。 结果： 在体外，IL-6剂量依赖性地升高骨细胞中RANKL和p-STAT3水平，并在共培养中促进破骨细胞活性。这些效应被Stattic抑制，并通过STAT3敲低复制。相反，在IL-6暴露下，骨细胞与成骨细胞的共培养未表现出成骨标志物表达的显著改变，提示对成骨细胞活性影响可忽略不计。在体内，MR16-1减少了骨折后椎骨和股骨的小梁骨丢失。它还减少了p-STAT3+骨细胞，降低了RANKL表达，并抑制了破骨细胞活性而不损害成骨细胞生成。Stattic在减少全身骨丢失和破骨细胞过度激活方面产生了类似的效果。 结论 本研究表明，IL-6通过骨细胞中STAT3依赖的RANKL诱导驱动破骨细胞介导的骨吸收，从而加重骨折后全身性骨丢失。研究结果强调，调节IL-6/STAT3/RANKL轴并靶向骨细胞功能可能为预防骨丢失和最小化骨折复发风险提供有前景的治疗方法。