肠道菌群耗竭通过p-香豆酸促进Treg分化加速脑出血后的血肿吸收和神经功能恢复

血肿体积显著影响脑出血（ICH）患者的预后。通过增强清除机制和减少血肿溶解来有效吸收血肿对于ICH后的神经功能恢复至关重要。调节性T细胞（Tregs）以其抗炎特性而闻名，在多种中枢神经系统疾病中发挥神经保护作用。此外，肠道菌群通过多种调控途径深刻影响Treg的发育。然而，Tregs和肠道菌群在ICH后促进血肿吸收中的确切作用仍不清楚。因此，本研究旨在探讨Tregs和肠道菌群对ICH后血肿吸收的贡献及其潜在机制。 方法：在诱导小鼠ICH前，通过抗生素混合物（ABX）灌胃耗竭肠道菌群，评估其对神经功能缺损和血肿吸收（包括红细胞吞噬和红细胞溶解）的影响。采用流式细胞术和靶向细胞耗竭技术，鉴定介导肠道菌群耗竭对神经功能恢复和血肿吸收有益作用的外周免疫细胞群体。通过过继性Treg转移实验，研究Tregs在红细胞吞噬、红细胞溶解及相关下游分子信号通路中的功能作用。通过质谱法对血清和粪便代谢物进行多组学分析，以及使用16S rRNA测序分析粪便微生物组成，探讨ICH小鼠菌群耗竭后Treg群体扩增的机制。此外，还评估了p-香豆酸（PCA）灌胃和克林霉素介导的PCA代谢菌群耗竭对ICH后Treg丰度、血肿吸收和神经功能恢复的影响。 结果：通过ABX灌胃耗竭肠道菌群增加了脑内Treg群体，从而增强红细胞吞噬作用，抑制红细胞溶解，最终促进血肿吸收和神经功能恢复。过继性Treg转移实验进一步证实，Tregs通过上调吞噬受体（MERTK和AXL）、配体（Gas6和C1q）以及血红蛋白清道夫受体CD163，同时下调补体C3表达和减少膜攻击复合物（MACs）的形成，促进了清道夫途径介导的红细胞吞噬，并抑制补体介导的红细胞溶解。多组学分析表明，ABX灌胃消除了代谢PCA的菌群，从而增加血清和粪便中的PCA浓度。升高的PCA水平通过抑制PKCθ-AKT-FoxO1/3a信号通路促进外周Treg分化，导致脑内Treg数量增加。PCA灌胃和克林霉素处理同样增强了ICH后的脑内Treg群体，加速了血肿吸收，并改善了神经功能恢复。 结论：肠道菌群耗竭通过PCA介导的Treg分化诱导，促进血肿吸收和神经功能恢复。