靶向GPR84缓解急性免疫介导的肝损伤

背景：GPR84是一种主要表达于免疫细胞中的Gi偶联G蛋白偶联受体（GPCR），其表达在炎症条件下上调。然而，其在免疫介导的肝损伤中的具体作用仍不清楚。方法：我们利用刀豆蛋白A（Con A）诱导的小鼠模型模拟免疫介导的肝损伤。通过定量RT-PCR和Western blotting评估GPR84的表达。采用GPR84基因敲除小鼠评估该受体的功能作用。构建骨髓嵌合小鼠以确定造血细胞的参与。通过流式细胞术分析浸润的肝脏炎症细胞。通过Western blotting评估肝组织中关键信号通路的激活。在该模型中测试了GPR84拮抗剂GLPG1205以评估其治疗潜力。结果：Con A注射后，小鼠肝脏中GPR84表达显著上调。缺乏GPR84的小鼠血清ALT和AST水平降低，肝损伤减轻，细胞凋亡减少。此外，Con A注射后，Gpr84−/−小鼠中炎症细胞因子MCP-1和TNF-α的表达水平显著低于野生型（WT）小鼠。流式细胞术分析显示，Gpr84−/−小鼠中Kupffer细胞和浸润单核细胞（CD11b⁺Ly6ClowLy6G⁻）的比例显著降低。通过骨髓嵌合小鼠，我们证明了GPR84缺陷的骨髓来源细胞减轻了Con A诱导的肝损伤。此外，GPR84缺陷与肝细胞凋亡减少以及STAT3、ERK、JNK、p38和p65的磷酸化水平降低相关，有效抑制了关键炎症信号通路。重要的是，GPR84拮抗剂GLPG1205治疗显著降低了血清ALT和AST水平，减少了炎症细胞因子的表达，并减轻了肝损伤。结论：我们的研究结果表明，GPR84在免疫介导的肝损伤中发挥关键作用，主要通过其在造血细胞上的表达。靶向GPR84，特别是使用拮抗剂GLPG1205，为治疗免疫相关肝脏疾病提供了一种有前景的治疗策略。