A-to-I RNA编辑的CYP1A1促进非小细胞肺癌进展的新机制

背景：肺癌是全球诊断最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因。与其他实体瘤类似，非小细胞肺癌（NSCLC）的发展被认为是一个多步骤过程，涉及遗传和表观遗传改变的积累。A-to-I RNA编辑是一种广泛存在的转录后表观遗传修饰，在选定的RNA转录本中赋予特定的核苷酸变化，并在许多人类癌症的发病机制中发挥关键作用。然而，A-to-I RNA编辑作为NSCLC进展发病机制中潜在驱动因素的机制仍未完全阐明。方法：采用Sanger测序验证NSCLC患者中CYP1A1_I462V RNA编辑事件。使用体外和体内实验评估ADAR1调控的CYP1A1及其编辑对NSCLC细胞生长和转移的影响。使用RNA测序和分子方法分析CYP1A1_I462V RNA编辑与PI3K-AKT信号之间的串扰。通过蛋白质组学分析、co-IP实验和免疫荧光实验验证CYP1A1_I462V在氧化应激反应中的功能作用。结果：Sanger测序分析发现NSCLC标本中CYP1A1的A-to-I RNA编辑比例增加。这种由ADAR1调控的特异性RNA编辑导致功能获得表型，其特征是肿瘤进展增强和更具侵袭性的行为。与野生型CYP1A1相比，编辑形式通过PI3K/Akt依赖性激活诱导血红素加氧酶-1（HO-1）的表达，这导致与CYP1A1的相互作用增强，从而促进丰富的HO-1转位到细胞核以抵抗NSCLC细胞中的氧化应激。结论：我们的研究结果强调，CYP1A1的I462V A-to-I RNA编辑事件通过抑制氧化应激驱动肺致癌作用，并提示CYP1A1-HO-1-PI3K/Akt轴可能成为NSCLC的潜在治疗靶点。