miR-184，一种由SREBF2转录激活的卵巢高表达且下调的miRNA，通过诱导SMAD3表达在卵巢颗粒细胞中发挥抗凋亡作用

卵泡闭锁是女性生育力的主要威胁。miRNA在卵泡闭锁期间的颗粒细胞（GCs）中失调，并已成为卵泡闭锁启动和进展的关键调控因子。然而，下调的卵巢高表达（OE）miRNA及其在卵巢中的生物学功能仍不清楚。本文通过整合组织表达高通量数据和比较转录组分析，系统鉴定了13个下调的OE miRNA，其中miR-184在卵巢中特异性高表达，但在卵泡闭锁期间显著下调。miR-184的水平低也与卵泡闭锁正相关。基于体外GC和卵泡培养系统，我们发现miR-184抑制GC凋亡和卵泡闭锁。机制上，miR-184通过作为saRNA诱导SMAD3转录，并通过直接结合其5'-UTR稳定SMAD3 mRNA，从而促进TGF-β通路活性及其抗凋亡作用。此外，miR-184不依赖宿主基因转录，由SREBF2以H3K4me3依赖的方式激活。比较分析显示，闭锁卵泡GC中SREBF2表达和miR-184启动子上的H3K4me3富集显著减少，这导致卵泡闭锁期间miR-184的下调。此外，miR-184在哺乳动物中的表达模式、功能、靶标和调控机制高度保守且普遍。总之，我们的发现表明，miR-184由SREBF2以H3K4me3依赖的方式转录激活，通过诱导SMAD3表达发挥抗闭锁作用，突出其作为改善卵泡发育、卵巢健康和女性生育力的有前景的调控因子。