鉴定ATRNL1和WNT9A作为肥厚型心肌病的新型关键基因和候选药物：综合生物信息学与实验验证

背景：肥厚型心肌病（HCM）是一种以左心室肥厚为特征的遗传性疾病，可导致心力衰竭、心律失常和心源性猝死。尽管已有广泛研究，HCM的分子机制尚未完全阐明，有效的治疗方法仍然有限。通过利用生物信息学和实验验证，本研究旨在鉴定HCM中涉及的关键基因和通路，发现新的候选药物，并为其发病机制和潜在治疗策略提供新的见解。方法：使用基因表达综合（GEO）数据集（包括三个mRNA表达谱数据集和一个miRNA表达数据集）鉴定HCM中共同上调和下调的基因。使用相互作用网络和一致的miRNA-mRNA匹配进行富集分析和关键基因探索。筛选HCM的潜在药物。使用异丙肾上腺素建立HCM细胞和动物模型。验证关键未研究的差异表达基因（DEGs）。用新型潜在药物治疗动物，并通过超声指标评估HCM的改善情况。使用苏木精-伊红（H&E）染色评估心肌纤维化。采用免疫组织化学检测细胞实验中的DEGs。结果：我们发现了与HCM发展相关的145个关键上调和149个下调DEGs，其中包含8个核心上调和7个核心下调基因。有30个上调和6个下调miRNAs。在6个下调miRNAs与1291个匹配的miRNAs（针对8个核心上调DEGs）中，有一个共同的miRNA，miR-1469。使用CTD数据库，影响核心DEGs表达/丰度/甲基化/代谢过程的药物（排除毒性药物后）包括对乙酰氨基酚、丙硫氧嘧啶、甲吡啶、雷公藤甲素、维A酸等。在HCM细胞模型中，仅ATRNL1和WNT9A显著升高。在HCM动物模型中，丙硫氧嘧啶、miR-1469和雷公藤甲素对HCM显示出不同程度的治疗效果。丙硫氧嘧啶（而非miR-1469或雷公藤甲素）显著抑制HCM模型中ATRNL1的表达，且所有三种药物均抑制WNT9A的表达。结论：我们确定了HCM发展中的几个新基因，其中ATRNL1和WNT9A通过细胞和动物模型得到验证。hsa-miR-1469的缺乏可能是HCM发展的机制之一。治疗HCM的新药物包括丙硫氧嘧啶和雷公藤甲素。