黄芩苷通过KEAP1-NRF2/HO-1通路调节铁蛋白自噬和巨噬细胞免疫增强非小细胞肺癌对顺铂的敏感性

背景：顺铂（DDP）化疗常用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC），但耐药的增加已成为巨大障碍。黄芩苷（BA）有助于提高NSCLC对DDP的敏感性。在此，我们旨在进一步探讨BA在NSCLC中的病理生理机制。方法：用BA和DDP处理A549和A549/DDP细胞以及异种移植小鼠。异种移植小鼠另外用NRF2诱导剂（Bardoxolone methyl，BM）和KEAP1敲低处理。测定了铁蛋白自噬相关蛋白和生物标志物的水平。观察了自噬体。分析了M1巨噬细胞极化和相关指标的含量。确定了KEAP1/NRF2/HO-1的参与。结果：BA抑制细胞发育，且BA和DDP对细胞发育的作用是相加的。BA诱导铁蛋白自噬相关蛋白丰度和自噬体数量的增加。BA还促进GSH向GSSH的转化。BA有利于M1巨噬细胞极化并影响相关蛋白的表达。当BA和DDP联合时，这些分子现象进一步加剧。BA诱导KEAP1积累和NRF2及HO-1减少。然而，BM和KEAP1敲低破坏了BA和DDP抑制NSCLC生长的协同作用。BM和KEAP1敲低逆转了DDP和BA促进的蛋白表达活性和M1巨噬细胞极化。结论：我们的研究结果表明，BA通过KEAP1-NRF2/HO-1轴参与铁蛋白自噬和巨噬细胞免疫，从而提高NSCLC对DDP的敏感性，这可能为治疗策略提供新的候选药物。