吡咯喹啉醌激活Nrf2抑制小鼠自然衰老相关的椎间盘退变

年龄相关的椎间盘退变涉及氧化损伤增加、细胞衰老和基质降解。吡咯喹啉醌是一种水溶性维生素样化合物，具有强抗氧化能力。本研究旨在确定PQQ是否能预防衰老相关的椎间盘退变及其潜在机制。本研究发现，饮食补充PQQ 12个月可减轻老年小鼠的椎间盘退变表型，包括椎间盘高度指数增加、组织学评分和细胞丢失减少，且无毒性。机制上，PQQ抑制了老年小鼠髓核和纤维环中的氧化应激、细胞衰老和衰老相关分泌表型。同样，PQQ在体外保护人髓核细胞免受白细胞介素-1β诱导的基质降解、活性氧积累和衰老。分子对接预测和生化实验验证，PQQ与特定残基相互作用，解离Keap1-Nrf2复合物，从而增加核Nrf2转位和Nrf2-ARE信号通路的激活。RNA测序和荧光素酶实验揭示Nrf2通过与Wnt5a启动子结合转录上调Wnt5a，而Wnt5a敲低阻止了PQQ对髓核细胞中基质金属蛋白酶-13的抑制作用。值得注意的是，在老年Nrf2敲除小鼠中，PQQ补充未能减轻衰老相关的椎间盘退变表型和氧化应激，表明Nrf2对PQQ的生物活性不可或缺。总之，本研究证明PQQ激活Nrf2通过减弱细胞衰老和基质降解抑制衰老诱导的椎间盘退变。本研究阐明了Keap1-Nrf2-Wnt5a轴是PQQ对抗衰老相关椎间盘退变保护作用的新信号，并为PQQ作为临床预防和治疗自然衰老诱导的椎间盘退变的潜在药物提供了证据。