S100a9抑制Atg9a转录并参与β1-肾上腺素能受体自身抗体诱导的心肌细胞自噬抑制

背景：自噬抑制引起的心肌细胞死亡是心功能不全的重要原因。深入探索其机制可能有助于改善心功能不全。在我们之前的研究中，我们发现β1-肾上腺素能受体自身抗体（β1-AAs）诱导心肌自噬降低并导致心肌细胞死亡，从而导致心功能不全。通过基于串联质量标签（TMT）的定量蛋白质组学，在主动免疫小鼠的心肌组织中发现自噬相关的S100a9蛋白显著上调。然而，S100a9在β1-AAs存在的情况下是否通过自噬影响心脏功能以及具体机制目前尚不清楚。方法：本研究采用主动免疫法建立β1-AA诱导的小鼠心功能不全模型，采用RT-PCR和western blot检测心肌细胞中基因和蛋白表达的变化。我们使用siRNA敲低心肌细胞中的S100a9。进行自噬PCR阵列以筛选转染S100a9 siRNA和阴性对照siRNA的细胞中差异表达的自噬相关基因。采用细胞质核分离、免疫共沉淀（Co-IP）和免疫荧光检测S100a9与缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的结合。最后，通过尾静脉注射AAV9-S100a9-RNAi敲低心肌细胞中的S100a9。通过超声检查检测心脏功能。结果：结果表明，β1-AAs诱导S100a9表达。PCR阵列显示，在S100a9 siRNA细胞中Atg9a显著变化，β1-AAs增加了S100a9和HIF-1α在细胞质中的结合。敲低S100a9显著改善了自噬水平和心功能不全。结论：我们的研究表明，β1-AAs增加了心肌细胞中S100a9的表达，S100a9与HIF-1α相互作用，阻止HIF-1α正常进入细胞核，从而抑制Atg9a的转录。这导致自噬抑制和心功能不全。补充信息：在线版本包含补充材料，可在10.1186/s11658-023-00486-1获取。