Axl通过STAT1/HIF-1α促进巨噬细胞向M1极化从而促进颅内动脉瘤破裂

背景：巨噬细胞浸润和极化对颅内动脉瘤破裂的发病机制至关重要。Axl是一种受体酪氨酸激酶，参与多个器官的炎症和胞葬作用。脑脊液和血浆中可溶性Axl上调与颅内动脉瘤破裂相关。本研究旨在探讨Axl在颅内动脉瘤破裂和巨噬细胞极化中的作用。方法：使用雄性C57BL/6J小鼠诱导颅内动脉瘤。检测正常血管、未破裂和破裂的颅内动脉瘤样本中Axl的水平。此外，确认了Axl与巨噬细胞的关系。在体内诱导颅内动脉瘤后和体外LPS/IFN-γ刺激的骨髓来源巨噬细胞中探讨了Axl介导的巨噬细胞极化的通路。动物随机分为三组，分别腹腔注射溶剂、选择性AXL拮抗剂R428和重组小鼠生长停滞特异性蛋白6，连续21天。然后，通过给予R428抑制或rmGas6激活Axl受体，评估Axl对颅内动脉瘤破裂的影响。结果：与正常血管相比，未破裂的颅内动脉瘤样本中Axl表达显著上调。破裂的颅内动脉瘤组织中的Axl表达显著高于未破裂的颅内动脉瘤组织。在颅内动脉瘤组织和LPS/IFN-γ刺激的骨髓来源巨噬细胞中，Axl和F4/80共表达。R428处理显著降低了M1样巨噬细胞浸润率和颅内动脉瘤破裂率。相反，rmGas6处理促进了M1巨噬细胞浸润和颅内动脉瘤破裂。机制上，R428抑制了Axl和STAT1的磷酸化以及缺氧诱导因子-1α的表达，并降低了LPS/IFN-γ刺激的骨髓来源巨噬细胞中IL-1β、NOS2和MMP9的水平。rmGas6促进了Axl和STAT1的磷酸化以及HIF-1α的表达。此外，STAT1敲低消除了Axl介导的M1巨噬细胞极化。结论：抑制Axl通过STAT1/HIF-1α信号通路减少巨噬细胞向M1表型极化，并阻止小鼠颅内动脉瘤破裂。这一发现提示，药理学抑制Axl可能用于预防颅内动脉瘤的进展和破裂。