NUPR1通过AhR/CYP信号轴维持ROS稳态促进肝细胞癌放射抵抗

背景 放射治疗（RT）是肝细胞癌（HCC）的主要治疗方法之一。电离辐射（IR）诱导活性氧（ROS）的产生，从而产生有前景的抗肿瘤效果。然而，氧化还原系统的失调常导致放射抵抗，并损害RT的疗效。越来越多的证据表明，核蛋白1（NUPR1）在氧化还原反应中发挥关键作用。在本研究中，我们旨在探讨NUPR1在维持ROS稳态和HCC放射抵抗中的作用。 方法 通过集落形成实验、彗星实验在体外和异种移植瘤模型在体内确定NUPR1的放射抵抗作用。使用ROS探针、凋亡分析和脂质过氧化分析来研究NUPR1对ROS稳态和氧化应激的功能效应。采用RNA测序和免疫共沉淀实验阐明NUPR1抑制AhR/CYP信号轴的机制。最后，我们分析了临床标本以评估NUPR1和AhR在HCC放疗疗效中的预测价值。 结果 我们证明NUPR1在HCC组织中上调，并验证NUPR1在体内外增加HCC的放射抵抗。NUPR1通过下调细胞色素P450（CYP）减轻ROS的产生并抑制氧化应激，包括凋亡和脂质过氧化。ROS清除剂N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）和CYP抑制剂茜素恢复NUPR1敲低细胞在IR期间的活力。机制上，NUPR1与芳香烃受体（AhR）的相互作用通过自噬-溶酶体途径促进AhR的降解和减少核转位，随后无法进行CYP的转录。此外，基因和药理学激活AhR消除了NUPR1的放射抵抗作用。临床数据表明，NUPR1和AhR可作为预测HCC放射反应的新型生物标志物。 结论 我们的发现揭示了NUPR1在IR时通过AhR/CYP信号轴调节ROS稳态和氧化应激的作用。靶向NUPR1/AhR/CYP通路的策略可能对提高HCC的放疗疗效具有重要的临床应用价值。