尼古丁通过泛素介导的脂联素受体降解加重糖尿病载脂蛋白E基因敲除小鼠的血管脂联素抵抗

关于尼古丁在糖尿病血管疾病中的作用，证据有限且不一致。吸烟者内皮细胞功能紊乱的加重与脂肪功能紊乱有关。脂肪因子具有血管保护、抗炎和抗糖尿病特性。然而，尼古丁是否以及如何引发和加重糖尿病血管疾病仍不确定。本研究评估了高脂饮食（HFD）小鼠给予尼古丁（NIC）后脂联素（APN）水平的变化。采用血管环实验评估血管病理生理反应。应用共聚焦和免疫共沉淀分析来识别信号相互作用和转导。结果表明，给予尼古丁的糖尿病载脂蛋白E缺陷（ApoE−/−）小鼠的循环APN水平比糖尿病ApoE−/−小鼠提前2周升高。NIC和HFD+NIC组在6周时对APN的血管舒张和信号反应降低。机制上，NIC组脂联素受体1（AdipoR1）水平降低，NIC+HFD组在6周时进一步显著降低，而细胞因子信号转导抑制因子3（SOCS3）的表达在NIC组被诱导升高，并在NIC+HFD组进一步增加。此外，在高糖高脂（HG/HL）存在下，尼古丁在HUVECs中诱导SOCS3、降解AdipoR1并减弱APN激活的ERK1/2。MG132（蛋白酶体抑制剂）给药表明AdipoR1被泛素化，而抑制SOCS3则逆转了AdipoR1的减少。总之，本研究首次证明尼古丁通过SOCS3介导的泛素化AdipoR1降解引发血管APN抵抗，加速糖尿病内皮功能障碍。这一发现为预防尼古丁加速的糖尿病血管功能障碍提供了潜在的治疗靶点。