铁蛋白自噬参与氧化锌纳米颗粒诱导的血管内皮细胞铁死亡

氧化锌纳米颗粒（ZnONPs）在生物医学应用中具有广阔前景。既往研究表明，ZnONPs暴露可诱导内皮细胞毒性，但其潜在机制尚未完全阐明。在本研究中，我们报道ZnONPs可诱导HUVECs和EA.hy926细胞发生铁死亡，表现为细胞内铁水平升高、脂质过氧化和细胞死亡，且呈剂量和时间依赖性。此外，脂质活性氧（ROS）清除剂ferrostatin-1和铁螯合剂deferiprone均可减轻ZnONPs诱导的细胞死亡。有趣的是，我们发现ZnONPs诱导的铁死亡是巨自噬/自噬依赖性的，因为用药理抑制剂抑制自噬或敲除ATG5基因可显著减轻ZnONPs诱导的铁死亡。我们进一步证明，NCOA4（核受体辅激活因子4）介导的铁蛋白自噬（细胞内主要铁储存蛋白铁蛋白的自噬性降解）是ZnONPs诱导铁死亡所必需的，通过证明NCOA4敲低可降低细胞内铁水平和脂质过氧化，并随后减轻ZnONPs诱导的细胞死亡。此外，我们发现源自线粒体的ROS（mtROS）可能激活AMPK-ULK1轴以触发铁蛋白自噬。最重要的是，肺部ZnONPs暴露引起小鼠血管炎症和铁蛋白自噬，而ferrostatin-1补充剂可显著逆转肺部ZnONPs暴露诱导的血管损伤。总之，我们的研究表明铁死亡是ZnONPs诱导内皮细胞毒性的一种新机制，且NCOA4介导的铁蛋白自噬是ZnONPs诱导铁死亡性细胞死亡所必需的。