Mitofusin-2通过Yap-Hippo通路调节炎症介导的小鼠神经母细胞瘤N2a细胞功能障碍和内质网应激

内质网（ER）应激参与炎症诱导的神经毒性。线粒体融合蛋白2（Mfn2）是GTPase蛋白家族的成员，位于ER膜上，已知可调节ER应激。然而，Mfn2在炎症诱导的神经元功能障碍中的潜在作用和潜在机制尚不清楚。在我们的研究中，我们探讨了Mfn2通过抑制ER应激来减轻炎症介导的神经元功能障碍的可能性。我们的数据表明，Mfn2过表达显著改善了肿瘤坏死因子α（TNFα）诱导的ER应激，如ER应激蛋白PERK、GRP78和CHOP的下调所示。Mfn2过表达还阻止了TNFα介导的caspase-3、caspase-12和裂解的聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的激活。在体外，Mfn2还改善了TNFα处理的小鼠神经母细胞瘤N2a细胞中的细胞抗氧化功能障碍和活性氧过量产生。同样，钙稳态紊乱（由钙相关蛋白水平紊乱和钙超载指示）被Mfn2纠正，如store-operated钙内流（SERCA）表达增加、肌醇三磷酸受体（IP3R）水平降低以及TNFα处理的N2a细胞中钙含量正常化所示。发现Mfn2过表达可升高Yes相关蛋白（Yap）表达；Yap敲低消除了Mfn2对ER应激、氧化应激、钙平衡、神经死亡和炎症损伤的调节作用。这些结果使我们得出结论，Mfn2–Yap信号通路的重新激活减轻了TNFα诱导的ER应激和小鼠神经母细胞瘤N2a细胞功能障碍。我们的研究结果提供了对Mfn2–Yap–ER应激在神经炎症中调节作用的更好理解，并表明Mfn2–Yap轴可能是治疗神经退行性疾病的研究焦点。关键词：Yap，Mfn2，ER应激，神经炎症，小鼠神经母细胞瘤N2a细胞功能障碍