GABAA受体α2亚基激活腹侧被盖区神经元TLR4信号，调控酒精和尼古丁滥用

酒精中毒始于过量饮酒发作，即狂饮，这是一种过量饮酒形式（NIAAA Newsletter, 2004），与冲动性和焦虑相关（Ducci et al., 2007; Edenberg et al., 2004），并可预测吸烟状态。未接触酒精的受试者启动狂饮的倾向受神经免疫信号控制，其中包括先天激活的神经元Toll样受体4（TLR4）信号。该信号还调节认知冲动性，这是一种决定药物滥用启动的可遗传性状。然而，信号激活的机制、其在奖赏回路（即腹侧被盖区（VTA））内多巴胺能（TH+）神经元中的功能及其对尼古丁共滥用的贡献仍知之甚少。我们报道γ-氨基丁酸A受体（GABAAR）α2亚基激活神经元中的TLR4信号，最终导致环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）（而非NF-kB转录因子）的激活（磷酸化/核转位）以及促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）和酪氨酸羟化酶（TH）的上调。该信号通过α2/TLR4相互作用激活，如共免疫沉淀所证明，并且存在于未用药的酒精偏好P大鼠的VTA中。向VTA输注重视性单纯疱疹病毒（HSV）载体，携带α2（pHSVsiLA2）或TLR4（pHSVsiTLR4）而非乱序（pHSVsiNC）siRNA的载体，抑制信号激活以及狂饮酒精摄入和尼古丁致敏，提示α2激活的TLR4信号有助于调节酒精和尼古丁滥用。