通过ADIPOR（脂联素受体）激活恢复糖尿病心肌缺血/再灌注中自噬流阻滞涉及AMPK依赖性和AMPK非依赖性信号

巨自噬/自噬日益被认为是心肌缺血再灌注（MI-R）损伤的重要调节因子。然而，糖尿病是否以及如何改变对MI-R的自噬反应仍不清楚。ADIPOQ（一种心脏保护分子）的缺乏显著增加MI-R损伤。然而，糖尿病性低脂联素血症在MI-R后心脏自噬改变中的作用尚不清楚。利用正常对照（NC）、高脂饮食诱导的糖尿病和Adipoq敲除（adipoq−/−）小鼠，我们证明在经受MI-R的糖尿病心脏中，自噬体形成受到适度抑制，自噬体清除显著受损。adipoq−/−在很大程度上重现了在缺血再灌注糖尿病心脏中观察到的表型改变。用AdipoRon（一种新型ADIPOR（脂联素受体）激动剂）治疗糖尿病和adipoq−/−小鼠，刺激了自噬体形成，显著增加了自噬体清除，减少了梗死面积，并改善了心脏功能（与载体相比P < 0.01）。机制上，AdipoRon在体内和分离的成年心肌细胞中均引起AMPK-BECN1（Ser93/Thr119）-III类PtdIns3K（Ser164）的显著磷酸化，并增强溶酶体蛋白LAMP2的表达。药理学AMPK抑制或遗传性Prkaa2突变 abolished AdipoRon诱导的BECN1（Ser93/Thr119）-PtdIns3K（Ser164）磷酸化和AdipoRon刺激的自噬体形成。然而，AdipoRon诱导的LAMP2表达、AdipoRon刺激的自噬体清除以及AdipoRon抑制的超氧化物生成不受AMPK抑制的影响。用MnTMPyP（一种超氧化物清除剂）处理增加了LAMP2表达并刺激了模拟缺血再灌注心肌细胞中的自噬体清除。然而，在AdipoRon和MnTMPyP之间未观察到叠加效应。总的来说，这些结果表明低脂联素血症损害自噬流，导致糖尿病状态下MI-R损伤增强。ADIPOR激活恢复AMPK介导的自噬体形成和抗氧化剂介导的自噬体清除，代表了在糖尿病条件下针对MI-R损伤的新干预措施。