肢带型肌营养不良1D小鼠模型中肌原纤维破坏与RNA结合蛋白聚集

肢带型肌营养不良1D型（LGMD1D）由DNAJB6（一种Hsp40共伴侣蛋白）的显性遗传错义突变引起。LGMD1D肌肉含有边缘空泡和包含DNAJB6、Z盘蛋白及TDP-43的包涵体。DNAJB6以两种异构体表达：DNAJB6a和DNAJB6b。两种异构体均含有LGMD1D突变残基并在人类肌肉中表达。为确定哪种突变异构体导致疾病发病机制并生成LGMD1D小鼠模型，我们评估了骨骼肌中DNAJB6的表达和定位，并生成了DNAJB6异构体特异性表达的转基因小鼠。DNAJB6a定位于肌核，而DNAJB6b位于肌浆。DNAJB6a或DNAJB6b中的LGMD1D突变未改变小鼠肌肉中的这种定位。在肌肉特异性启动子下表达LGMD1D突变F93L的DNAJB6b转基因小鼠变得虚弱，早期致死，并在2个月后出现与肌病一致的肌肉病理；而表达相同F93L突变在DNAJB6a或过表达DNAJB6a或DNAJB6b野生型转基因的小鼠在1年后仍不受影响。DNAJB6b定位于Z盘，表达DNAJB6b-F93L的小鼠肌肉显示肌原纤维紊乱和结蛋白包涵体。与DNAJB6功能障碍一致，DNAJB6的客户蛋白角蛋白8/18也在表达DNAJB6b-F93L的小鼠肌肉中积累。RNA结合蛋白hnRNPA1和hnRNPA2/B1积累并与DNAJB6在肌浆应激颗粒中共定位，提示这些蛋白可能是DNAJB6b的新客户蛋白。类似地，hnRNPA1和hnRNPA2/B1在LGMD1D患者中形成肌浆聚集。我们的数据支持DNAJB6中的LGMD1D突变破坏其肌浆功能，提示DNAJB6b在Z盘组织和应激颗粒动力学中的作用。