细胞通讯网络因子1通过诱导中性粒细胞停滞和中性粒细胞胞外陷阱挤出促进糖尿病视网膜病变中的视网膜渗漏

背景：糖尿病视网膜病变（DR）是失明的主要原因，其特征是视网膜微血管功能障碍。中性粒细胞停滞导致视网膜炎症和视网膜微血管闭塞，是驱动DR的关键机制。这些堵塞的中性粒细胞随后释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs），进一步破坏视网膜血管。然而，在糖尿病条件下视网膜微环境中NETs挤出的主要催化剂仍未确定。在最近的研究中，细胞通讯网络因子1（CCN1）已成为病理情况下调节炎症的核心分子。此外，我们先前的研究揭示了CCN1在维持内皮完整性中的致病作用。然而，CCN1在微血管闭塞中的确切作用及其与中性粒细胞在糖尿病视网膜病变中的潜在相互作用尚未被研究。方法：我们首先在我们的研究队列中检测了CCN1和NETs的循环水平，并分析了相关临床参数。为进一步评估CCN1在体内的作用，我们使用重组CCN1蛋白和CCN1过表达进行功能获得，以及通过玻璃体内注射在糖尿病小鼠中进行CCN1敲低的功能丧失。通过人和小鼠原代中性粒细胞以及dHL60细胞进一步验证了潜在机制。结果：我们检测到DR患者血浆和糖尿病小鼠视网膜中CCN1和中性粒细胞弹性蛋白酶的增加。视网膜中CCN1的功能获得导致中性粒细胞停滞、NETs挤出、毛细血管变性和视网膜渗漏。用DNase I预处理减少NETs有效消除了CCN1诱导的视网膜渗漏。值得注意的是，CCN1敲低和DNase I治疗都挽救了糖尿病背景下的视网膜渗漏。在体外，CCN1促进了中性粒细胞的粘附、迁移和NETs挤出。结论：在本研究中，我们揭示了CCN1通过募集中性粒细胞并在糖尿病条件下触发NETs挤出，从而促进视网膜炎症、血管闭塞和渗漏。值得注意的是，操纵CCN1可能为糖尿病视网膜病变的治疗带来希望。