阐明患者来源的髓母细胞瘤类器官模型中的肿瘤发生机制并评估免疫治疗疗效

髓母细胞瘤是最常见的恶性儿童脑肿瘤之一。由于缺乏能够准确反映肿瘤异质性的模型，研究致癌机制和评估治疗效果仍然面临重大挑战。为克服这一局限，我们建立了10个患者来源的髓母细胞瘤类器官（MBOs），它们保留了原始肿瘤的组织学特征和细胞多样性。这些MBOs表现出强大的侵袭能力，既在体外与人胚胎干细胞来源的大脑类器官共培养时表现如此，也在体内原位或皮下移植后表现如此，为研究肿瘤微环境中的相互作用建立了一个潜在平台。通过整合RNA测序、全外显子组测序和DNA甲基化分析，我们证明MBOs忠实地保留了其亲本肿瘤的转录组、基因组和表观遗传图谱。单细胞转录组分析揭示了MBOs与原发性肿瘤之间保守的细胞亚群。我们的发现提示，光感受器相关通路可能在4组髓母细胞瘤的发病机制中发挥前所未有的作用，并可能与肿瘤微环境中的相互作用有关。此外，我们基于肿瘤细胞中IMPG2、BNC2、PAPPA2、ITGBL1和UNC13C的表达水平开发了一个预后列线图来预测生存结果。值得注意的是，从患者标本中扩增的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在体外与自体MBOs共培养时表现出显著的细胞毒性活性，并在体内有效抑制皮下MBO异种移植瘤的生长。这些发现证明了基于TIL的免疫疗法在髓母细胞瘤治疗中的潜力。总之，我们的MBO系统忠实地重现了关键的肿瘤特征，并作为研究肿瘤发生机制和评估治疗反应的有价值平台。这项研究不仅促进了基础生物学研究，也加速了髓母细胞瘤的临床转化。