患者来源类器官指导KRAS突变胰腺癌的个性化治疗：MEK/mTOR协同抑制与预测性化疗反应

引言：胰腺导管腺癌（PDAC）是一种侵袭性恶性肿瘤，约90%的病例由KRAS突变驱动，具有高度异质性，单一靶向药物的疗效有限。患者来源类器官（PDO）和异种移植瘤（PDX）通过复制肿瘤特征，为个性化治疗提供了有前景的平台。方法：我们建立了PDAC生物库，从66例患者样本中获得了69%的PDO和31%的PDX成功率。进行了425个癌基因的下一代测序（NGS），随后在PDO中进行32种药物的体外筛选。在PDO中评估了MEK抑制剂曲美替尼联合mTOR抑制剂AZD8055或泛CDK抑制剂黄酮哌啶醇的协同作用，并在匹配的PDX中进行了验证。我们还验证了PDO在预测临床吉西他滨/紫杉醇（Gem/PTX）反应中的价值。结果：PDO保留了肿瘤的组织学和遗传特征，早期和晚期传代的药物反应一致。曲美替尼/AZD8055在所有测试的PDO和PDX模型中发挥强大的协同抗肿瘤作用，而曲美替尼/黄酮哌啶醇在PDO/PDX-099中失败。Gem/PTX方案在PDO中实现了75-95%的生长抑制，体外结果与PDX中的体内疗效以及患者的临床CA19-9缓解高度一致。讨论：本研究有效地整合了两种临床前模型，PDO和PDX，在体外和体内均具有高度评价，在药物发现和个性化医学领域。曲美替尼/AZD8055联合是一种有前景的精准治疗策略，PDO可作为指导临床治疗选择的可靠工具。尽管存在样本量小、模型系统缺乏肿瘤微环境和免疫成分等局限性，这项工作为PDO在PDAC个性化治疗中的临床转化提供了重要的临床前证据。关键词：NGS、PDAC、PDO、PDX、个性化医学、双药联合