泛素特异性肽酶10通过依赖sirtuin 6介导的AKT/mTOR调节自噬减轻博来霉素诱导的肺纤维化

特发性肺纤维化（IPF）以成纤维细胞活化和胶原沉积为特征，是一种缺乏有效干预措施的进行性肺部疾病。泛素特异性肽酶10（USP10）在炎症反应和癌症进展中扮演多功能角色，其对肺纤维化的作用尚不清楚。在此，我们证明了IPF患者纤维化肺组织中USP10表达下调。在本研究中，在博来霉素（BLM）气管内递送后第1、2或3周末收集肺组织。一致地，BLM攻击后USP10表达水平以时间依赖性方式降低。用过表达USP10的慢病毒处理的小鼠表现出减轻的肺损伤和减少的胶原沉积。USP10过表达增强了BLM处理小鼠肺中的自噬。有趣的是，当自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-MA）阻断肺自噬流时，USP10的保护作用减弱。用促纤维化TGF-β1处理原代人肺成纤维细胞和小鼠肺成纤维细胞以在体外验证USP10的作用。机制上，去泛素化酶USP10与Sirtuin 6（Sirt6）相互作用并抑制其降解。此外，USP10过表达抑制了肺组织和成纤维细胞中Sirt6介导的AKT/mTOR通路的激活。我们的发现表明USP10可能通过促进Sirt6/AKT/mTOR介导的自噬来减轻肺纤维化。这些数据将USP10列为治疗IPF的治疗靶点。