局部TYK2抑制剂通过角质形成细胞中的AKT-SP1-NGFR-AP1通路改善银屑病样皮炎

背景 酪氨酸激酶2（TYK2）依赖性细胞因子信号传导是银屑病发病机制的重要组成部分。虽然高度选择性的TYK2抑制剂BMS-986165最近已被批准用于银屑病的口服治疗，但其通过局部给药的治疗潜力尚未被探索。 目的 我们旨在研究局部应用TYK2抑制剂治疗银屑病的疗效，并阐明这种给药方式产生治疗效果的潜在机制。 方法 将1.5% BMS-986165软膏局部涂抹于咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病小鼠背部皮肤。为了确定受局部TYK2抑制剂影响的潜在靶细胞，我们对小鼠皮损进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）和流式细胞术分析。通过在人角质形成细胞（KCs）中沉默其表达或给予BMS-986165，评估TYK2在体外的作用。进一步使用RNA-seq、双荧光素酶报告基因实验和ChIP-qPCR研究了TYK2在KC中的功能机制。 结果 外用1.5% BMS-986165软膏显著改善了IMQ诱导的银屑病样皮炎。重要的是，局部TYK2抑制剂减弱了KCs的促炎能力。在体外，TYK2抑制通过破坏AKT-SP1信号通路抑制神经生长因子受体（NGFR）的转录。这种抑制阻碍了激活蛋白1（AP1）的激活，从而削弱了KCs的促炎潜力。 结论 本研究揭示了选择性TYK2抑制剂局部给药治疗银屑病的新的治疗潜力，这可能促进银屑病局部治疗的发展。至关重要的是，我们的发现提供了TYK2抑制剂在银屑病中一个尚未被充分探索的调控机制。 要点 - 局部TYK2抑制剂减轻银屑病样皮炎。 - 局部TYK2抑制剂通过抑制角质形成细胞的炎症反应减轻银屑病进展。 - 抑制TYK2通过AKT-SP1-NGFR-AP1通路调节角质形成细胞的炎症反应。