自噬通过SQSTM1/p62介导的选择性自噬降解CDKN1A/p21和CDKN2A/p16来调节细胞衰老在黏液样二尖瓣变性中的作用

黏液样二尖瓣变性（MMVD）是人类和犬类中最重要的年龄依赖性退行性心脏瓣膜疾病之一。其特征是细胞外基质（ECM）的异常重塑，由衰老的肌成纤维细胞（aVICs）调节，这些细胞从静止的瓣膜间质细胞（qVICs）转变而来，主要受TGFB1/TGF-β1控制。在本研究中，我们发现衰老的aVICs表现出受损的巨自噬/自噬，表现为自噬通量受损和自噬体不成熟。雷帕霉素和托林-1诱导的MTOR依赖性自噬减弱了细胞衰老，并降低了细胞周期依赖性激酶抑制剂（CDKIs）CDKN2A/p16INK4A和CDKN1A/p21CIP1的表达。此外，通过ATG（自噬相关）基因过表达在aVICs中诱导自噬恢复了自噬通量，同时CDKN1A和CDKN2A表达以及衰老相关分泌表型（SASP）减少。相反，自噬缺陷诱导CDKN1A和CDKN2A积累以及SASP，而ATG重新表达减轻了衰老表型转化。值得注意的是，在MTOR拮抗或MG132处理后，CDKN1A和CDKN2A定位于自噬体和溶酶体。SQSTM1/p62被确定为选择性隔离CDKN1A和CDKN2A货物以进行自噬降解的自噬受体。我们的发现首次证明CDKN1A和CDKN2A通过SQSTM1介导的选择性自噬降解，独立于泛素-蛋白酶体途径。这些数据将为开发治疗犬和人类MMVD以及阿尔茨海默病、帕金森病和其他年龄相关退行性疾病的治疗策略提供信息。