一种新型靶向TROP2的抗体药物偶联物在乳腺癌和肺癌中显示出强效抗肿瘤疗效

滋养层细胞表面抗原2（Trop2）被认为是癌症治疗中有吸引力的治疗靶点。我们之前生成了一种新的人源化抗Trop2抗体，命名为hIMB1636，并将其指定为癌症治疗的理想靶向载体。力达霉素（LDM）是一种新型抗肿瘤抗生素，含有活性的烯二炔发色团（AE）和非共价结合的结合蛋白（LDP）。AE和LDP可以分离并重新组装，重新组装的LDM具有与天然LDM相似的细胞毒性；这使得LDM在基因工程药物的制备中具有吸引力。我们在此首先通过基因工程制备了一种新的融合蛋白hIMB1636-LDP，由hIMB1636和LDP组成。该构建体对重组抗原显示出强效结合活性，KD值为4.57 nM，表现出与Trop2阳性癌细胞结合并内化转运至溶酶体的能力，并在体内显示出强大的肿瘤靶向能力。然后我们通过分子重构获得了抗体药物偶联物（ADC）hIMB1636-LDP-AE。在体外，hIMB1636-LDP-AE抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和肿瘤球形成，半数抑制浓度（IC50）值处于亚纳摩尔水平。机制上，hIMB1636-LDP-AE诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。在体内，hIMB1636-LDP-AE也抑制了异种移植模型中乳腺癌和肺癌的生长。此外，与sacituzumab govitecan相比，hIMB1636-LDP-AE在中等Trop2表达的肿瘤中显示出更强的抗肿瘤活性和显著更低的骨髓毒性。这项研究充分揭示了hIMB1636-LDP-AE的强效抗肿瘤功效，也为基于LDM的ADC提供了一种新的制备方法，并作为乳腺癌和肺癌治疗的有前景的候选药物。