发现一种新型小分子作为CD47/SIRPα和PD-1/PD-L1双重抑制剂用于癌症免疫治疗

背景：靶向肿瘤微环境（TME）已成为癌症治疗的一种有前景的策略，特别是通过使用PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点阻断（ICB）药物。尽管取得部分成功，但肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的存在导致免疫抑制性TME，促进肿瘤进展，并降低ICB的治疗效果。阻断CD47/SIRPα通路已被证明是一种有效的干预措施，可恢复巨噬细胞吞噬作用并产生显著的抗肿瘤效果，尤其是与PD-1/PD-L1阻断联合使用时。因此，寻找能够同时阻断CD47/SIRPα和PD-1/PD-L1相互作用的小分子仍然至关重要。方法：通过MST获得SMC18，一种能够同时靶向SIRPα和PD-L1的小分子。通过阻断实验测试SMC18中断CD47/SIRPα和PD-1/PD-L1相互作用的效率。通过吞噬实验和共培养实验测试SMC18增强巨噬细胞和T细胞活性的功能。在MC38荷瘤小鼠模型中研究了SMC18的抗肿瘤效果和机制。结果：鉴定出SMC18，一种双靶向SIRPα和PD-L1蛋白的小分子。SMC18有效阻断CD47/SIRPα相互作用，从而恢复巨噬细胞吞噬作用，并破坏PD-1/PD-L1相互作用，从而激活Jurkat细胞，表现为IL-2分泌增加。SMC18通过促进CD8+ T细胞和M1型巨噬细胞浸润到肿瘤部位，同时激活CD8+ T细胞和巨噬细胞的功能，显著抑制MC38肿瘤生长。此外，SMC18与放疗（RT）联合使用进一步提高了治疗效果。结论：我们的研究结果表明，小分子化合物SMC18双靶向CD47/SIRPα和PD-1/PD-L1通路，可能成为癌症免疫治疗中促进巨噬细胞和T细胞介导的吞噬作用和免疫反应的候选药物。