骨髓巨噬细胞通过凋亡前列腺癌细胞的胞葬作用经HIF-1α稳定化诱导炎症

巨噬细胞对凋亡癌细胞的清除（称为胞葬作用）通过促炎和免疫抑制过程促进前列腺癌细胞的骨转移生长。然而，其确切的分子机制仍不清楚。在本研究中，对经历凋亡前列腺癌细胞胞葬作用的骨髓（BM）巨噬细胞进行单细胞转录组学分析，揭示了它们在细胞对缺氧反应中的显著富集。在此，我们证明骨髓巨噬细胞胞葬作用在常氧条件下增加了缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和STAT3磷酸化（Tyr705位点p-STAT3），而p-STAT3抑制剂降低了HIF-1α。胞葬作用促进了HIF-1α稳定化，减少了其泛素化，并诱导了HIF-1α和p-STAT3的核转位。胞葬性骨髓巨噬细胞中HIF-1α的稳定化导致促炎细胞因子MIF表达增强，而HIF-1α失活的骨髓巨噬细胞在胞葬作用后MIF表达降低。使用HIF-脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他稳定HIF-1α可增强骨髓巨噬细胞中MIF的表达。此外，用重组MIF蛋白处理骨髓巨噬细胞可激活NF-κB（p65）信号传导并增加促炎细胞因子的表达。总而言之，这些发现表明，凋亡癌细胞被骨髓巨噬细胞清除会触发p-STAT3/HIF-1α/MIF信号传导，以促进存在大量凋亡癌细胞的骨肿瘤微环境中的进一步炎症。