细胞周期蛋白D3的阶段性降解协调髓系造血并抑制骨髓增殖性肿瘤的发展

细胞周期蛋白D在细胞周期G1期的积累是一个关键的调控步骤，它解除对DNA复制所需转录程序的抑制，促进S期进入。在三种D型细胞周期蛋白中，细胞周期蛋白D3在造血细胞中占主导地位。因此，细胞周期蛋白D3的突变与淋巴恶性肿瘤有关。在此，我们提供了证据证明细胞周期蛋白D3在髓系造血中的关键作用，并进一步证明细胞周期蛋白D3的阶段特异性降解决定了正常的髓系造血。在表达抗降解细胞周期蛋白D3变体（D3T283A）的敲入小鼠模型中，持续的细胞周期蛋白D3蛋白水平增强了粒细胞-单核细胞分化，并改变了巨核细胞-红细胞输出，与小红细胞和血小板生成增加的趋势一致。这伴随着髓外造血。来自D3T283A小鼠的脾脏造血干细胞和祖细胞（HSPCs）表现出增加的自我更新能力和在受照射的免疫缺陷受体中的竞争性再增殖优势。长期的D3T283A表达驱动了高度外显的骨髓增殖性肿瘤（MPN）的发展，显著降低了生存率。相比之下，具有类似稳定突变细胞周期蛋白D2（D2T280A）的小鼠（另一种在免疫细胞中丰富的D型细胞周期蛋白）没有表现出免疫表型变化。D3T283A导致FOXM1和PRMT5依赖性转录组程序上调，这些程序在塑造免疫表型中发挥不同作用，而靶向FOXM1和PRMT5抑制了骨髓增殖。总之，这些发现强调了细胞周期蛋白D3在髓系造血中的一个独特且关键的作用。