污染物暴露后小鼠和人胰岛中功能性细胞色素P450 1A酶的诱导

目的/假设：环境污染暴露与人类糖尿病发病率持续相关，但其潜在致病机制尚不明确。鉴于调节性胰岛素分泌在维持葡萄糖稳态中的关键作用，那些能到达内分泌胰腺并引起β细胞损伤的环境化学物质尤其值得关注。我们提出，参与外源性物质代谢的细胞色素P450（CYP）酶可作为胰岛直接暴露于污染物的有效生物标志物。此外，胰岛中功能性CYP酶也可能影响β细胞生理功能。本研究旨在确定CYP1A酶在胰岛直接或全身暴露于环境污染物后是否被激活。方法：采用已知的CYP1A诱导剂2,3,7,8-四氯二苯并-p-二噁英（TCDD）和3-甲基胆蒽（3-MC）体外处理永生化肝细胞（HepG2）、啮齿动物胰腺内分泌细胞系（MIN6、βTC-6、INS1、α-TC1、α-TC3）以及人胰岛。此外，对小鼠进行单次高剂量TCDD注射或多次低剂量TCDD体内暴露，并于1、7或14天后分离胰岛。结果：在所有测试的永生化β或α细胞系中均未观察到CYP1A酶激活。然而，3-MC和TCDD在处理48小时后均能显著诱导人胰岛中CYP1A1基因表达，并适度提高CYP1A1酶活性。细胞因子混合物共处理可阻断TCDD对人胰岛CYP1A1的诱导作用。全身单次高剂量TCDD注射后，小鼠胰岛CYP1A1酶活性在体内第1、7和14天分别较对照组提高约2倍、40倍和80倍。体内多次低剂量TCDD暴露同样显著上调小鼠胰岛Cyp1a1表达。体外直接TCDD暴露导致人和小鼠胰岛的葡萄糖刺激胰岛素分泌受到抑制。单次高剂量TCDD注射引起血浆胰岛素水平降低，并显著增加β细胞死亡。结论/解读：短期TCDD暴露可导致胰岛CYP1A1酶活性长期上调。这为胰岛在体内直接暴露于亲脂性污染物提供了证据，并可能对胰岛生理功能产生影响。