SIRT1抑制T细胞浸润和三级淋巴结构形成以促进放射免疫治疗抵抗

微卫星稳定型（MSS）直肠癌对免疫治疗具有内在耐药性。尽管放疗常与免疫检查点抑制剂（ICI）联合以增强免疫治疗反应，但许多免疫冷肿瘤仍然无响应。在本研究中，我们观察到在放疗后接受免疫治疗并获得病理完全缓解的患者中，电子传递链活性、乙酰辅酶A水平和整体赖氨酸乙酰化水平显著增加。转录组筛选和体内实验揭示，SIRT1（蛋白质乙酰化的关键调控因子）限制了放疗的免疫刺激效应。机制上，SIRT1使DDX5去乙酰化，促进辐射诱导的R-loop解旋，抑制细胞质RNA:DNA杂交体积累，从而抑制cGAS/STING通路激活和T细胞浸润。此外，放疗诱导色氨酸–SIRT1–SLC36A4正反馈环路，增强SIRT1活性并促进肿瘤细胞从微环境中竞争性摄取色氨酸，从而抑制三级淋巴结构（TLS）形成和放射免疫治疗疗效。最后，将SIRT1抑制剂和阿司匹林与放疗联合，可将对ICI无反应的直肠癌转化为对ICI敏感的免疫原性肿瘤。总之，本研究将SIRT1确定为克服MSS直肠癌放射免疫治疗抵抗的潜在生物标志物和治疗靶点。