靶向MORC2激活转座元件介导的病毒模拟并增强三阴性乳腺癌的免疫检查点阻断疗效

免疫检查点阻断疗法在三阴性乳腺癌中疗效有限，亟需阐明免疫逃逸机制并寻找新的治疗靶点。本研究鉴定出ATP依赖性染色质重塑因子MORC2是TNBC中抗肿瘤免疫的关键表观遗传抑制因子。MORC2在TNBC中显著上调，与免疫抑制性肿瘤微环境和对ICB的不良反应相关。在免疫健全小鼠中，MORC2的基因敲除能抑制肿瘤生长，并伴随CD8+ T细胞毒性和M1样巨噬细胞极化增强。机制上，MORC2与SETDB1协同，在转座元件处沉积H3K9me3抑制性标记，从而沉默其表达，并通过抑制内源性核酸感知通路和干扰素反应来抑制病毒模拟。此外，SETDB1在K234和K643位点甲基化MORC2以增强其稳定性，从而形成了一个加强表观遗传沉默的正反馈回路。重要的是，在小鼠TNBC模型中，使用反义寡核苷酸靶向MORC2与抗PD-1疗法联用可协同抑制肿瘤生长。临床数据显示，在人类TNBC样本中，MORC2表达与CD8+ T细胞浸润和活化呈负相关。总之，我们的研究确立了MORC2作为一种新型表观遗传免疫检查点，并强调了其克服TNBC中ICB耐药的治疗潜力。