通过从头设计的激动剂调控G-CSFR信号传导

通过系统调控激动剂与其受体的结合方式来增强基于细胞因子的疗法，正在成为药物发现中一个强大的新概念。本文报告了调节粒细胞集落刺激因子受体（G-CSFR）活性的激动剂的设计和表征，该受体对造血干细胞的增殖和粒细胞分化至关重要。利用设计的激动剂，我们研究了改变受体结合亲和力和二聚化几何形状对受体结合、下游信号传导和细胞反应的影响。因此，我们获得了具有改变信号特异性的激动剂，它们具有超高热稳定性，可以竞争过内源性配体（G-CSF），并使细胞偏向粒细胞分化而非触发增殖。此外，这些设计的激动剂差异性地调节信号转导通路和基因表达模式的动力学和幅度。与G-CSF相比，它们能更选择性地激活具有造血功能的基因组，同时对免疫调节信号的不良影响最小。这些发现证明了剖析复杂G-CSFR信号传导的潜力，并为设计细胞因子的新治疗应用开辟了道路。