封装Cas9 mRNA的选择性器官靶向脂质纳米颗粒在肌营养不良小鼠模型中实现骨骼肌高效编辑

肢带型肌营养不良症是第四常见的肌营养不良类型。基因编辑为治疗此类神经肌肉疾病带来了希望，但由于缺乏针对骨骼肌的互补递送工具，临床转化仍面临挑战。脂质纳米颗粒为通过mRNA或核糖核蛋白复合物向骨骼肌瞬时递送基因编辑试剂提供了一个有前景的平台，但编辑效率仍然有限。虽然脂质成分已得到优化以改善向肌肉的递送，但递送物类型对编辑效率、生物分布和免疫反应的影响尚未得到评估。本研究证明，封装优化Cas9递送物的选择性器官靶向脂质纳米颗粒能够实现骨骼肌的高效、局部递送。以携带TCAP基因突变的LGMDR7小鼠模型作为概念验证靶点，我们发现LNP递送物类型会影响LNP的尺寸、向邻近肌肉群的递送以及编辑效率。RNP和mRNA LNPs在重复给药后也引发了不同的先天性和适应性免疫反应。优化的SORT LNP平台使治疗肌肉中的Telethonin蛋白表达恢复了40%。总体而言，这些发现为持续开发基于LNP的基因编辑试剂，以促进神经肌肉疾病的疾病修饰干预提供了宝贵的见解。