质子泵抑制剂通过改善酸性微环境增强MSLN-CAR-T细胞对脑转移瘤的治疗效果

脑转移（BM）的发病率逐渐上升，且预后和治疗效果不佳。免疫疗法的出现为BM治疗的发展带来了希望。本研究发现，与原发性癌症相比，BM具有更“冷”和更酸性的肿瘤微环境（TME），导致间皮素（MSLN）蛋白水平降低，而MSLN是用于治疗伴有BM的三阴性乳腺癌（TNBC）的嵌合抗原受体-T（CAR-T）细胞疗法的有前景靶点。这些因素可能显著降低MSLN-CAR-T细胞在TNBC BM中的效率。使用临床最常用剂量的泮托拉唑（PPZ）能显著提高TME的pH值，抑制溶酶体活性，增加MSLN蛋白的膜水平，并在体外和体内实验中均增强了MSLN-CAR-T细胞的杀伤能力。在非小细胞肺癌BM中也获得了类似结果。因此，与CAR-T细胞联合使用时，PPZ通过增加靶抗原的蛋白水平，可能构成治疗伴有BM的实体瘤的一种新的免疫治疗策略。