伊马替尼通过靶向表观遗传激活的PDGFC信号提高胰腺癌对吉西他滨的敏感性

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种预后不良的恶性肿瘤。基于吉西他滨的化疗已成为其治疗的主要方式之一。然而，吉西他滨耐药频繁发生，导致PDAC治疗失败。血小板衍生生长因子（PDGF）及其受体在癌症进展和化疗耐药中发挥重要作用。我们旨在研究血小板衍生生长因子C（PDGFC）在耐药PDAC中的生物学功能和治疗意义。我们的研究表明，PDGFC在吉西他滨耐药的PDAC中异常高表达。沉默PDGFC表达可增强吉西他滨对PDAC的治疗效果。机制上，PDGFC的转录由H3K27乙酰化介导，PDGFC通过激活PDGFR-PI3K-AKT信号通路促进吉西他滨耐药。PDGFR抑制剂伊马替尼可抑制PDGFR通路。伊马替尼和吉西他滨在治疗PDAC中具有协同作用，伊马替尼可显著增强吉西他滨在耐药PDAC患者来源异种移植模型中的抗肿瘤效果。总之，PDGFC是吉西他滨耐药PDAC的潜在预测因子。伊马替尼抑制PDGFR激活以促进PDAC对吉西他滨的敏感性。伊马替尼和吉西他滨的联合治疗方案有望转化为治疗PDGFC相关吉西他滨耐药患者的临床试验。