16p11.2 相互基因组疾病在小鼠大脑和人类神经元模型中的组织和细胞类型特异性分子与功能特征

16p11.2 相互基因组疾病由复发性拷贝数变异（CNVs）引起，涉及智力障碍、自闭症谱系障碍（ASD）和精神分裂症，但其机制尚不清楚。为了系统剖析分子效应，我们对携带 7qF3 同源区域 CNV 的小鼠模型中六个组织（皮层、小脑、纹状体、肝脏、棕色脂肪和白色脂肪）的 350 个文库进行了转录组分析，并对 CRISPR 工程化 16p11.2 CNV 的 54 个同基因神经干细胞、诱导神经元和大脑类器官模型进行了细胞、转录和单细胞分析。全转录组差异表达基因在很大程度上是组织、细胞类型和剂量特异性的，尽管缺失和重复之间以及跨组织共享的效应比预期更多。最广泛的影响在小脑中观察到（2,163 个差异表达基因），并且与小鼠小脑和人类诱导神经元中的突触通路富集最显著。通路和共表达分析确定了能量和 RNA 代谢为共享过程，并富集了 ASD 相关、功能缺失约束和脆性 X 信使核糖核蛋白靶基因集。有趣的是，相互的 16p11.2 剂量变化导致神经突和电生理特征的一致下降，类器官的单细胞分析显示兴奋性和抑制性 GABAergic 神经元的比例发生相互改变。我们的类器官分析中神经元比例和基因表达的变化最直接指向 calretinin GABAergic 抑制性神经元和兴奋性/抑制性平衡作为可能有助于 16p11.2 携带者神经发育和认知功能变化的破坏靶点。总的来说，我们的数据表明该基因组疾病涉及多种贡献性生物学过程的破坏，并且这种破坏的相对影响是上下文特异性的。