快速转录动力学赋予急性髓系白血病对阿糖胞苷的耐药性

化疗耐药仍然是包括急性髓系白血病在内的癌症治疗中的一个关键挑战。尽管遗传改变可能导致耐药，但快速适应的非遗传机制，特别是转录动力学的作用，仍然知之甚少。本文中，我们证明在细胞系和原代患者样本中，用广泛使用的化疗药物阿糖胞苷短期处理AML细胞，会导致一个具有显著RNA诱导和增强AraC耐药性的细胞群的快速出现。机制上，利用单分子RNA FISH进行的转录组学和靶向高分辨率转录动力学分析揭示了转录动力学的快速诱导和关键转录因子的上调——我们称之为“AraC快速反应TFs”。在功能上，RNA转录抑制剂的短期预处理和共处理抑制了化疗诱导的RNA诱导，并在体外和体内阻止了耐药性的获得。此外，CRISPR介导的转录因子PU.1和GATA1的抑制显著减弱了AraC耐药性。我们的研究结果揭示了快速适应性转录动力学在AML化疗耐药中的作用。意义：本研究揭示了快速适应性转录动力学在AML化疗耐药中的作用，强调了主转录因子作为关键调控因子。这些见解提供了一种药理学上可及的方法，可能缓解化疗耐药这一主要的临床问题。