靶向DOT1L重新激活HERV-K以驱动食管胃结合部腺癌的细胞自主性和旁分泌性衰老

越来越多的证据表明，人类内源性逆转录病毒（HERV）参与细胞衰老和干细胞性抑制，提示它们也可能在肿瘤细胞衰老中发挥作用。本研究将组蛋白甲基转移酶端粒沉默破坏因子1样蛋白（DOT1L）鉴定为食管胃结合部腺癌（AEG）中HERV-K的关键表观遗传抑制因子。利用两个独立数据集对AEG中HERV和表观遗传调控因子的表达进行比较，揭示了DOT1L与HERVs之间的负相关关系，并且DOT1L在AEG中过表达，与不良临床预后相关。在体外和体内药理学抑制DOT1L可减少H3K79甲基化，重新激活HERV-K表达，并触发STING依赖性先天免疫信号，从而诱导肿瘤细胞衰老并产生强大的抗肿瘤效应。通过促进HERV-K来源的逆转录病毒样颗粒（RVLP）的组装和分泌，DOT1L抑制通过激活STING通路将衰老信号传播至邻近的肿瘤细胞。总之，本研究不仅确立了DOT1L作为AEG中可药物化的表观遗传靶点，还提出了一种利用HERV-K和RVLP驱动肿瘤细胞衰老和细胞间衰老传播的抗肿瘤治疗策略。意义：药理学抑制DOT1L不仅通过STING介导的免疫反应重新激活HERV-K以触发自主性衰老，还促进HERV-K来源的逆转录病毒样颗粒的形成以传播衰老，从而抑制胃肠道癌症进展。