可适应的血流动力学内皮细胞用于器官发生和肿瘤发生

内皮细胞获得组织特异性特征以指导器官发育和再生。这种适应性在培养的成体内皮细胞中丧失，这些细胞不能以器官典型的方式血管化组织。在这里，我们表明，在无血清三维基质（由层粘连蛋白、巢蛋白和IV型胶原的混合物组成，即LEC基质）中培养的成熟人类内皮细胞中，胚胎限制性ETS变异转录因子2（ETV2）的短暂再激活将这些内皮细胞“重置”为可适应的血管生成细胞，形成可灌注且可塑的血管丛。通过染色质重塑，ETV2诱导小管生成通路，包括RAP1的激活，这促进了持久管腔的形成。在三维基质中（没有生物打印支架的限制），“重置”血管内皮细胞（R-VECs）在可扩展的微流控腔室内自组装成稳定、多层且分支的血管网络，能够运输人类血液。在体内，皮下植入小鼠的R-VECs自组织成持久的、被周细胞覆盖的血管，功能性吻合到宿主循环，并表现出持久的模式，没有畸形或血管瘤的证据。R-VECs与三维共培养类器官中的细胞直接相互作用，消除了器官芯片系统所需限制性合成半透膜的需求，因此提供了一个生理性的血管化平台，我们称之为“器官-血管网络”（Organ-On-VascularNet）。R-VECs能够灌注葡萄糖反应性胰岛素分泌的人类胰岛，血管化脱细胞的大鼠肠道，并使健康或癌变的人类结肠类器官分枝。利用单细胞RNA测序和表观遗传学分析，我们证明R-VECs建立了一个适应性血管生态位，以组织特异性方式差异性地调整并适应类器官和肿瘤类器官。我们的器官-血管网络模型将允许代谢、免疫和物理化学研究和筛选，以解读器官典型内皮细胞与实质细胞之间的串扰，识别内皮细胞异质性的决定因素，并可能导致治疗性器官修复和肿瘤靶向的进展。