伤害感受器神经元影响癌症免疫监视

实体肿瘤受来自自主和感觉外周神经系统的神经纤维支配。疼痛起始的感觉神经元对肿瘤的新神经支配是否影响癌症免疫监视仍不清楚。在这里，我们展示了黑色素瘤细胞与伤害感受器神经元相互作用，导致其神经突生长增加、对有害配体的反应性增强以及神经肽释放增多。降钙素基因相关肽——一种由伤害感受器产生的神经肽——直接增加细胞毒性CD8+ T细胞的耗竭，从而限制了它们消除黑色素瘤的能力。TRPV1谱系的遗传消融、伤害感受器的局部药理学沉默以及CGRP受体RAMP1的拮抗作用均减少了肿瘤浸润白细胞的耗竭，并减缓了肿瘤生长，使接种B16F10黑色素瘤细胞的小鼠存活率几乎增加了两倍。相反，在感觉神经元耗竭的小鼠中，用局部重组CGRP处理可恢复CD8+ T细胞的耗竭。与野生型CD8+ T细胞相比，当共移植到携带肿瘤的Rag1缺陷小鼠中时，Ramp1−/− CD8+ T细胞免受耗竭的影响。对黑色素瘤患者活检样本的单细胞RNA测序显示，瘤内表达RAMP1的CD8+ T细胞比RAMP1阴性的对应细胞更耗竭，而RAMP1的过表达与较差的临床预后相关。总的来说，我们的结果表明，减少肿瘤支配的伤害感受器释放CGRP可能是通过消除CGRP对细胞毒性CD8+ T细胞的免疫调节作用来改善抗肿瘤免疫的一种策略。