哺乳动物整合应激反应的塑性

真核翻译起始因子2α亚基（eIF2α）磷酸化水平升高，伴随eIF2B鸟嘌呤核苷酸交换活性降低，是‘经典’整合应激反应（c-ISR）的标志。然而，在包括白质营养不良症在内的人类疾病中，eIF2B活性受损但并未诱导eIF2α磷酸化，这种情况是否等同于c-ISR尚不清楚。本文描述了一种由eIF2B活性降低触发的、不同于c-ISR的新机制，我们称之为分裂ISR（s-ISR）。s-ISR的特征是翻译和转录程序与c-ISR中观察到的不同。与c-ISR相反，s-ISR需要eIF4E依赖性翻译上游开放阅读框1，并随后稳定ATF4 mRNA。这导致一部分代谢基因（例如PCK2）表达改变，从而在eIF2B活性减弱时，重塑代谢以维持细胞生物能量学。总之，这些数据证明了哺乳动物ISR的塑性，即在没有eIF2α磷酸化诱导的情况下，eIF2B活性的丧失会激活eIF4E-ATF4-PCK2轴以维持能量稳态。